Purification engineering technology research center of Sichuan Province Natural Medicine
四川省天然药物分离纯化工程技术研究中心
中药注射剂上市后安全性再评价核心研究技术
本文来自： 发布时间：2026-01-08
2025年10月国家药监局、国家卫生健康委、国家中医药局联合发布《关于进一步推进药品上市许可持有人加快开展中药注射剂上市后研究和评价工作的公告（征求意见稿）》（下称《公告》），对2019年《药品管理法》实施前已上市的中药注射剂按下“严管键”。这意味着，中药注射剂市场将迎来一场彻底的“大洗牌”。公开资料显示，我国已批准上市的中药注射剂品种有130余种，随着这项被业内称为“史上最严”监管政策的落地，部分中药注射剂将被淘汰。公告明确提出——拟对2019年新修订药品管理法实施前已上市的中药注射剂，按照不同情形分类采取监管措施，推动实现“主动评价一批、责令评价一批、依法淘汰一批”，促使行业正从"规模扩张"向"质量竞争"转型，全面推进中药注射剂上市后安全性再评价，普思生物作为CRO专业研发公司，有能力、有必要指导指导中药注射剂生产企业合理开展再评价工作。
根据相关配套技术指导原则，即《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则》、《中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则》、《中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则》、《中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则》、《企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则》、《中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则》、《中药注射剂风险管理计划指导原则》7个技术指导原则及《中药注射剂上市后研究和评价基本技术要求（征求意见稿）》、《中药注射剂上市后研究和评价申报资料要求（征求意见稿）》，开展细化生产工艺评价、非临床安全性研究、临床安全性研究、风险管理的具体技术标准，为企业开展再评价工作提供实操依据，解决三大核心问题：
质量均一性：实现从药材到成品的批次一致性。
安全性风险：明确产品风险物质并建立控制方法。
有效性基础：建立与药效相关的质量控制指标。
四大核心能力：
药材质控能力：解决“源头控制”难题
杂质研究能力：建立“风险物质”控制体系
标准提升能力：制定“科学合理”的质量标准
申报支持能力：确保“符合要求”的申报资料
结合《中药注射剂安全性质量检测指标研究技术规范》、《中药注射剂上市后研究和评价基本技术要求》建立中药注射剂产业链质量控制体系，包括源头控制（药材种植规范化）、标准控制（指纹图谱技术应用）和生产控制（工艺优化）。
指导开展药材质量研究工作，做到“药材好、药才好”。
► 药材基原研究与确定
► 药材指纹图谱研究
► 药用物质基础研究
► 明确药材产地研究，固定道地产区。
► 药材采收期评价研究，固定采收季节与年限。
► 建立产地加工规范。
► 重金属及有害元素：铅、镉、砷、汞、铜等重金属检验。
► 农药残留：47种禁用农药检验。
► 黄曲霉毒素：B1、B2、G1、G2检验。
► 二氧化硫残留：二氧化硫检验。
解决下列关键控制点：
提取工艺：固定溶剂、温度、时间、次数。
纯化工艺：明确除杂方法及关键参数。
灭菌工艺：首选终端灭菌，不能终端需充分验证。
批生产记录：至少提供连续10批记录供分析。
在杂质研究方面的具有较强的专业能力，基于ICH Q3指导原则建立完整的杂质研究体系。解决中药注射剂行业关键共性问题，研究、起草中药注射剂科学合理、高标准、相对统一的安全性质量检测指标研究技术规范。药品的质量指标可分成安全性、有效性、稳定性、均一性四个维度进行评价，本文件的起草是参考《中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）》的要求，在《中华人民共和国药典》2020年四部通则“0102 注射剂”及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》要求质量检测的常规指标“蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子、细菌内毒素（或热原）、溶血与凝聚、异常毒性、过敏反应、降压物质、炽灼残渣、可见异物、不溶性微粒、无菌”基础上，提高“残留溶剂、元素杂质”研究技术，并新增“5-羟甲基糠醛、吐温-80含量控制、高分子物质检测、类过敏反应”等更有安全性质量检测意义指标的研究技术方法，为进一步提高中药注射剂的质量标准，特别是安全性质量控制提供技术保障。
杂质控制策略：
► 杂质限度制定依据
► 分析方法灵敏度验证
► 杂质检测方法学验证
► 稳定性中的杂质监测
遗传毒性杂质（ICH M7）研究策略：
► 风险评估
► 控制策略
► 分析方法（高灵敏度）
► 限度计算（基于TTC）
研究方法：
► 采用HPLC-MS/MS进行组分鉴定
► 分离和鉴定各组分对照品
► 制定合理的组分限度
2.3.1.1元素杂质
基本方法：一般优先考虑采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS法）。以下具体方法如不适用，可根据各品种实际情况适当调整。
仪器参数：射频功率：1550 W；蠕动泵转速：0.3 rps； 等离子气体：15 L/min；辅助气体：0.2 L/min；载气流速：1.05 L/min；
2.3.1.2高分子物质
高效分子排阻色谱法（HPSEC法）：采用《中华人民共和国药典》（2025年版）四部通则“0512 高效液相色谱法”进行测定。以下具体方法如不适用各品种，可根据实际情况适当调整。
以凝胶为填充剂（TSK G2000 SWxl凝胶色谱柱，7.8 mm×300 mm，5 μm或效能相当的色谱柱）；以乙腈-0.03%三氟乙酸溶液（30 : 70）为流动相；检测器为蒸发光散射检测器或电雾式检测器或紫外-可见分光检测器（检测波长为214 nm或其他最大吸收波长）
质谱法（MS法）：采用《中华人民共和国药典》（2025年版）四部通则“0431 质谱法”进行测定。离子源：选择电喷雾离子化（ESI），或快原子轰击（FAB）/快离子轰击离子化（LSIMS），或基质辅助激光解吸离子化（MALDI）； 质量分析器：选择四级杆串联飞行时间分析器（TOF），或其他可用于测定分子量在1000以上的串联质谱。
2.3.1.3 5-羟甲基糠醛
采用《中华人民共和国药典》（2025年版）四部通则“0512 高效液相色谱法”进行测定。以下具体方法如不适用各品种，可根据实际情况适当调整。以氨基键合硅胶为填充剂（Shodex Asahipak NH2P-504E为色谱柱，4.6 mm×250 mm，5 μm或效能相当的色谱柱）；以乙腈为流动相A，水为流动相B，按表6中的规定进行梯度洗脱。
2.3.1.4吐温80
采用高效液相色谱法，凝胶色谱柱，柱温为30 ℃；以0.02 mol/L醋酸铵溶液-乙腈（90:10） 为流动相， 流速为0.6ml/min,蒸发光散射检测器，漂移管温度120 ℃，氮气流速2.0L/min，建立样品中吐温80的含量可以有效控制制剂质量。
中药注射剂指纹图谱研究的核心是建立一种稳定、专属、信息丰富、可量化的化学表征方法。其技术链条贯穿 “样品代表性—方法科学性—验证严谨性—评价合理性—应用关联性” 。未来，随着分析技术和数据科学的发展，指纹图谱将从质量控制工具，逐步升级为连接化学物质群与临床疗效/安全性的核心科学研究平台。
经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份个数的90%；指纹图谱应当全面反映注射剂所含成份的信息。
2.3.2.1核心目标与原则
整体性：体现中药多组分协同作用的特点，对注射剂中尽可能多的化学成分进行整体表征。
专属性：图谱必须能有效区分不同品种、不同厂家、不同批次的样品，并能检测到原料、工艺的微小变化。
稳定性：方法需稳定可靠，图谱具有良好的重现性。
相关性：图谱特征（峰群）应与药效/安全性建立关联（谱效关系或谱毒关系），这是指纹图谱研究的终极价值。
2.3.2.2关键技术要点
样品制备与代表性：必须收集足够数量的代表性样品（通常≥10批），包括：不同批次的合格成品。关键中间体（如提取物、浓缩液）。不同来源/产地的合格原料药材（用于溯源）。工艺变动前后的样品（用于工艺监控）。
前处理优化：根据化学成分性质（极性、酸碱性、挥发性等）优化提取、富集、过滤等方法，确保能全面、稳定地反映产品化学特征。
2.3.2.3分析方法的建立与选择
首选方法：高效液相色谱法是最常用、最成熟的技术，尤其配合二极管阵列检测器，可提供丰富的紫外光谱信息。
气相色谱法：适用于挥发性成分（如挥发油等）。
毛细管电泳法：适用于离子型、大极性成分。
联用技术：HPLC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）或 GC-MS（气相色谱-质谱）是核心技术趋势，不仅能提供色谱峰，还能在线进行成分鉴定，极大提升指纹图谱的信息量和专属性。
2.3.2.4方法学验证
指纹图谱分析方法必须进行严格验证，包括：精密度：重复性、中间精密度。
稳定性：考察样品溶液在不同时间段的稳定性。
耐用性：考察色谱柱、仪器、流动相比例微小变动对图谱的影响。
系统适用性：明确关键分离度、理论塔板数、拖尾因子等要求。
2.3.2.5参照物的选择
内参比峰：选择样品中固有、稳定、中等保留时间、含量适中的已知活性成分的色谱峰作为参照峰，用于计算相对保留时间和相对峰面积。
外标物：用于成分鉴别和含量测定，但不一定作为指纹图谱的参照峰。
2.3.2.5指纹图谱的建立与评价
图谱采集与数据处理：在统一条件下采集所有代表性样品的图谱，进行色谱峰识别、匹配和校准。
共有模式生成：通过统计分析（如均值法）生成能代表该品种特性的“对照指纹图谱”（或称共有模式）。
直观比对评价：观察样品图谱与对照指纹图谱的整体相似性。
相似度评价：采用中药色谱指纹图谱相似度评价系统（国家药典委员会推荐），计算相关系数。相似度通常要求≥0.90（或企业内控标准更高）。这是目前最核心的量化评价指标。
多元统计分析：采用主成分分析、聚类分析等模式识别技术，更深入地挖掘批次间的差异和一致性。
关键峰监控：确定一组“特征峰”（如8-15个），并规定其相对保留时间的范围和相对峰面积的比例范围。
2.3.2.6成分鉴定与谱效关联
组分鉴定与定性：未知成分结构鉴定（分离纯化未知对照品）、遗传毒性杂质评估、潜在杂质预测、指纹图谱对比分析。
色谱峰指认/鉴定：利用HPLC-MS/MS、对照品比对等技术，对主要色谱峰、尤其是特征峰进行化学成分鉴定。这是提升指纹图谱科学内涵的关键。
谱效/谱毒关系研究：将指纹图谱的化学特征（如特征峰的峰面积）与药效学实验或毒性检测数据进行统计学关联分析（如灰色关联度、偏最小二乘回归等），寻找潜在的药效物质群或毒性预警成分。
中药注射剂多指标含量测定的技术核心在于：以科学原则选择关键质控成分，建立并完全验证一个专属性强、准确精密的分析方法，并设定合理的含量限度。它与指纹图谱共同构成了保障中药注射剂“安全、有效、质量均一”的现代化学质量控制体系的支柱，且正朝着更精准、更高效、更关联临床的方向不断发展。
2.3.3.1明确核心原则与目标
有效成份注射剂：单一主成份含量≥总固体的 90%。
多成份注射剂：所有“结构明确成份”的总含量≥总固体的 60%。
质量标准覆盖度要求：质量标准中规定的所有被测成份（即建立了含量测定项的成份）的总含量，应≥总固体的80%。
控制逻辑：这构成了一个递进的质控框架——首先保证总体的化学物质清晰度（目标1和2），进而确保质量标准能有效地代表和控制这个主体（目标3）。
2.3.3.2建立多指标含量控制体系的操作流程
阶段一：前期研究与分析（奠基阶段）
确定“总固体”：通过干燥失重或炽灼残渣等方法，准确测定注射剂（扣除辅料后）的总固体含量（单位：mg/ml 或 %）。这是所有计算的基准。
全面化学表征：运用指纹图谱（HPLC-DAD, LC-MS等）对注射剂进行全成分扫描。尽可能多地指认和鉴定色谱峰，明确其化学结构。这是区分“结构明确成份”与“未知成份”的基础。
成分分类与筛选：：将所有成分分为结构明确成分（已鉴定）和结构不明确/未知成分（如聚合物、部分降解物、未知小峰等）。从“结构明确成分”中，根据有效性（君药、臣药主要活性成分）、安全性（有毒成分限量）、代表性（覆盖各药味、各化学类型）三大原则，筛选出需要建立含量测定的候选指标成分。
阶段二：建立含量测定方法并验证
方法开发：通常采用HPLC多波长检测或LC-MS/MS方法，以实现对多个化学性质差异大的成分进行同时、准确的定量。
方法必须经过完整的方法学验证（专属性、线性、精密度、准确度、耐用性等）。
测定各指标成分的绝对含量：用已验证的方法，测定多批有代表性样品中每个指标成分的绝对含量（单位：mg/ml）。
阶段三：计算、评估与指标确定（核心决策阶段）
这是将测定数据与您提出的要求进行比对和决策的关键步骤。
计算“结构明确成分总含量”：这是所有已鉴定成分的含量之和（不仅仅是质量标准中测定的那几个）。这需要基于全面的成分鉴定研究进行估算，可能涉及使用“一测多评”或半定量手段来估算未建立法定含量测定方法的已知成分。
验证是否符合多成份制剂要求：（结构明确成分总含量/总固体量）×100%≥60%。
如果低于60%，说明产品化学物质基础不清晰，需要进一步研究，优化工艺以富集有效成分，或深化成分鉴定研究。
计算“质量标准控制成分总含量”：这是指最终写入质量标准的那些含量测定项所测成分的含量之和。
决策与优化：首先，计算当前选定的几个指标成分的总和占总固体的百分比。如果该百分比≥80%，则已满足要求。如果< 80%，则必须增加含量测定的指标成分，直到总和超过80%的阈值。这意味着可能需要增加测定一些中等含量或次要活性成分。
案例推演（多成份注射剂）：假设某注射剂总固体为100 mg/ml。
经研究，其所有结构明确成分的总含量为70 mg/ml（占70%， > 60%，符合多成份制剂要求）。
初期选定3个主要成分A、B、C建立含量测定，其含量分别为：30, 20, 15 mg/ml，总和为 65 mg/ml（占65%， < 80%，不达标）。
行动：需要增加至少一个含量≥15 mg/ml 的已知成分D进入质量标准。若D含量为10 mg/ml，则A+B+C+D = 75 mg/ml（占75%），仍不足。需继续增加成分E（含量8 mg/ml），则总和达到83 mg/ml（>80%），达标。
此时，质量标准中需包含对A、B、C、D、E五个成分的含量测定。
2.3.3.3方法学验证
根据ICH、CP等指南，对定量方法进行全面验证：
专属性/特异性：证明目标峰不受辅料、杂质、降解产物等干扰（通过与空白辅料、破坏性试验样品对比，或使用MS检测器确认）。
线性与范围：覆盖待测成分可能含量范围的80%-120%，相关系数r通常要求>0.999。
重复性：同一人、同一天、同一样品多次进样的RSD。
中间精密度：不同日期、不同分析员、不同仪器的RSD。RSD一般要求≤2.0%（含量较高时）。
准确度（加样回收率）：在已知含量的样品中加入低、中、高三个水平的对照品，计算回收率（通常要求95%-105%，RSD≤3%）。这是关键验证项。
检测限与定量限：尤其对毒性成分或痕量成分，需验证方法的灵敏度。
耐用性：考察色谱柱品牌、柱温、流速、pH值微小波动对测定结果的影响，确定方法的可操作空间。
溶液稳定性：考察对照品溶液和供试品溶液在规定时间内的稳定性。
制订质量标准研究用样品应为中试以上规模的产品。根据质量研究的结果，确定必要的检测项目和合理的检测方法，制订质量标准。
质控项目的设置应考虑到注射给药以及药品自身的特点，并能灵敏地反映药品质量的变化情况。以药材或饮片投料的，为保证质量稳定，应制订中间体的质量标准。
质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求。
制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。
检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应建立色泽、pH值、重金属（汞、铅、镉、铜）、砷盐、炽灼残渣、总固体、草酸盐、钾离子、树脂、蛋白质、鞣质、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的控制。
原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息，必要时应建立多张指纹图谱。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90％，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的评价可采用相对峰面积、相对保留时间、非共有峰面积或者相似度等指标进行评价。同时，也可根据产品特点增加特征峰比例等指标及指纹特征描述，并规定非共有峰数及相对峰面积。指纹图谱的评价还可选用对照提取物对照的方法。
有效成份制的注射剂，其单一含量应当不少于总固体的90%。多成份制的注射剂，经质量研究结构明确成份的含量应当不少于总固体的60%。质量标准中所测成份应当大于总固体量的80%；经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份个数的90%；指纹图谱应当全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用HPLC和/或GC等定量方法测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未测定的其他成份进行研究。处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。注射剂质量标准中含测指标均应规定其含量的上下限。
第一阶段：现状评估（1个月）
产出：差距分析报告、详细研究方案
重点：识别与法规要求的差距
第二阶段：关键技术研究（4-6个月）
并行开展：药材研究、工艺研究、质量标准研究
关键实验：至少6批中试以上规模样品研究
第三阶段：数据汇总分析（1个月）
统计分析：批间一致性、工艺稳定性
制定：质量标准草案、工艺规程草案
第四阶段：申报资料（1-2个月）
药材研究资料：
► 基原鉴定报告
► 产地固定性研究
► 质量标准及起草说明
工艺研究资料
► 工艺验证资料
► 关键工艺参数确定依据
► 批生产记录分析
质量标准研究
► 质量标准提升研究报告
► 方法学验证资料
► 至少10批检验数据
稳定性研究
► 长期稳定性数据（至少18个月）
► 加速稳定性数据
► 配伍稳定性数据
对比研究
► 与上市初质量对比
► 不同批次间质量对比
► 变更前后质量对比
审评常见关注点及CRO应对策略：
药材质量控制不充分
→ CRO对策：提供DNA鉴定+产地溯源+多指标检测
工艺参数不明确
→ CRO对策：通过DoE实验确定关键参数范围
质量标准落后
→ CRO对策：增加特征图谱、有关物质等检查项
安全性数据不足
→ CRO对策：补充过敏反应、异常毒性等试验
数据不充分
→ CRO对策：提供至少10批连续生产数据
项目资料 | 具体要求 |
一、行政文件和药品信息 | 参照《已上市中药变更事项及申报资料要求》（2021年第19号）的相关要求，提供药品注册证书及其附件的复印件、证明性文件、检查相关信息、修订的药品说明书和标签样稿及详细修订说明，提供沟通交流会议相关资料（如有），提供药监部门核准的生产工艺及其变更备案、批准信息（如有）。 |
二、概要 | 参照《中药注册分类及申报资料要求》（2020年第68号）的相关要求提供品种概况、历史回顾及风险成因分析、各部分的研究资料总结报告。“品种概况”简要介绍本品的处方组成、来源和功能主治，研发、注册、生产情况及其变更情况，中药品种保护、临床使用情况及不良反应、销售状况等；根据本品药学研究、非临床研究、临床研究、作用机理研究、上市后监测及文献研究结果等，对其安全性、有效性和质量可控性进行总体评价。“历史回顾及风险成因分析”从药学研究、非临床研究、临床研究、临床使用中的不良反应等方面对中药注射剂进行全面回顾与分析，结合品种特点，综合分析风险特点及影响因素，为制定合理的风险控制措施提供依据。 |
三、药学研究资料 | 参照《中药注册分类及申报资料要求》（2020年第68号）的相关要求整理，并按照《中药注射剂上市后研究和评价基本技术要求》提供相应内容的研究资料。提供药监部门核准的生产工艺和处方，申请备案、批准的生产工艺等变更相关研究资料（如有）。 |
四、药理毒理研究资料 | 参照《中药注册分类及申报资料要求》（2020年第68号）的相关要求，提供上市前以及上市后开展的非临床研究资料。1.上市前开展的非临床研究资料。2.上市后开展的非临床安全性研究资料。3.上市后开展的作用机理研究资料。 |
五、临床研究资料 | 1.研究背景包括说明书功能主治及临床定位、疾病概要、现有治疗手段、未被满足的临床需求等概述。预期临床安全性和有效性评估资料。 |
2.既往有效性数据结合上市前监管机构批准的临床试验数据以及上市后积累的人用经验，分析说明对临床定位、目标人群选择、剂量、疗程、有效性指标选择等方面支持情况。经与监管机构沟通确认可作为支持其有效性和安全性证据的临床研究总结报告应作为附件提供。 | |
3.既往安全性相关资料综述结合临床研究收集到的不良反应、上市以来不良反应/事件监测总结报告、文献资料等对品种安全性进行分析。以上安全性具体数据应作为附件提供。 | |
4.临床价值评估 针对临床定位合理性、剂型选择合理性、临床治疗需求、 有效性安全性证据、风险获益等情况，对临床价值进行评估。 | |
5.临床研究资料总结报告参照《中药注册分类及申报资料要求》（2020年第68号）中“中药注册申报资料要求”第5.1.1.3项的相关要求整理。 | |
6.风险管理计划分析风险因素（包括重要已识别风险因素、重要潜在的风险因素、重要缺失信息等），制定详细的风险控制措施。可根据中药注射剂特点，参考《“临床风险管理计划”撰写指导原则》撰写。 | |
六、其他研究资料（如适用）如开展与临床相应疾病常用基础治疗药品相互作用的研究，变态反应相关研究以及其他有利于促进品种质量安全持续提升的研究，提供相关资料。 |
标准型项目（12个月）：
► 研究阶段：8个月
► 数据整理：1.5个月
► 资料撰写：2个月
► 审核修改：0.5个月
► 建立特征图谱，解决整体质量控制
► 多指标成分含量测定，解决代表性控制
► 指纹图谱相似度评价，解决批间一致性
► 农残、重金属、真菌毒素检测能力
► 风险评估与控制策略
► 供应商审计支持
► 建立类过敏反应检测方法
► 高分子杂质检测与限度制定
► 遗传毒性杂质筛查
► 拥有中药杂质数据库
► 高分辨质谱结构解析能力
► 遗传毒性预测软件
► 符合国家标准的报告体系
三大保障机制：专业团队保障、审评专家沟通机制、项目管理机制。
LC-MS/MS（高分辨质谱）等高端设备、中药组分数据库（3000多种）、数据完整性系统、质量体系保障、网络版色谱软件、三级级审核制度。
三项质量保证：
► 所有实验符合法规要求
► 数据完整可追溯
► 方法科学可验证
► 符合申报资料格式要求
► 内容完整准确
► 定期与CDE沟通交流
► 定期进展汇报
► 关键节点确认
► 报告、资料的节点审核
► 历史研究资料
► 生产批记录
► 现有质量标准
► 不良反应数据
► 至少3批中试以上样品
► 对应批次药材
► 关键辅料样品
► 指定项目对接人
► 生产人员访谈配合
► 关键决策及时反馈
► 必要的现场调研
► 生产现场参观交流
► 关键人员技术沟通
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