指导原则的“主要研究内容”部分涵盖关键质量属性研究、全过程质量控制研究、稳定性研究三大板块。

1 关键质量属性（CQA）研究

原文：应当根据中药提取物特点，结合制备工艺，研究其化学成分、理化性质、生物效应以及与安全性、有效性相关的影响因素等，确定关键质量属性。围绕关键质量属性、中药提取物的特点和制剂要求，进行多角度、多维度、多指标的质量评价与控制。

这是1.2类新药质量控制的核心与灵魂。

1.1 化学成分研究

原文：应当系统开展中药提取物的化学成分研究，包括中药提取物中各类成分的结构类型、组成及含量等。重点关注与有效性、安全性相关的成分，应当通过大类成分的含量、主要成分的化学结构和含量、指纹/特征图谱等反映其质量特征；若与有效性、安全性相关的成分由数类成分组成，应当研究明确各类成分的比例范围，如果一个指纹/特征图谱难以反映不同类别的成分信息，可研究建立多个指纹/特征图谱。

深度解读：

（1）系统研究的含义

“系统开展”意味着不能仅关注一两种成分，而应全面解析提取物的化学成分组成，包括各类成分的结构类型、组成及含量。

（2）重点关注两类成分

· 与有效性相关的成分；

· 与安全性相关的成分。

（3）质量评价的三层指标

指导原则明确了质量评价的三个层次：

1. 大类成分的含量：反映提取物的整体化学组成；

2. 主要成分的化学结构和含量：对核心成分进行精确鉴定和定量；

3. 指纹/特征图谱：反映提取物的整体化学轮廓。

（4）多指纹图谱策略

若与有效性、安全性相关的成分由数类成分组成，应当研究明确各类成分的比例范围。如果一个指纹/特征图谱难以反映不同类别的成分信息，可研究建立多个指纹/特征图谱。这一要求体现了对复杂成分体系质量控制的务实态度。

1.2 理化性质研究

核心要求：应关注与制剂特点相关的理化特性（如溶解度、粒度等）。

深度解读：理化性质直接影响制剂的成型工艺、体内溶出行为和生物利用度。对于1.2类提取物，需根据其物理化学特性（如吸湿性、流动性、溶解性等）开展针对性研究，为制剂开发提供依据。中药提取物质量和质量标准研究应关注与制剂特点相关的理化特性、体内行为等。

1.3 生物效应研究

核心要求：应当根据中药提取物特点，结合制备工艺，研究其生物效应以及与安全性、有效性相关的影响因素。

深度解读：生物效应研究是将化学成分与药理活性建立关联的关键环节。可通过谱效关系研究等手段，将化学指纹图谱与药效学数据关联分析，筛选出对药效有贡献的“药效物质基础”或“标志性成分”。

1.4 与安全性相关的物质研究

核心要求：需研究与潜在毒性相关的成分。

深度解读：若发现有毒理学意义的成分（如内源性毒性成分、重金属、农药残留等），必须将其纳入CQA并设定安全限度。这是保障药品安全性的底线要求。

2 全过程质量控制研究

原文：中药提取物的质量控制研究，应当对药材、饮片、中药提取物生产工艺等全过程进行研究，根据中药提取物关键质量属性研究结果，建立药材、饮片、中药提取物等的质量标准，并关注质量控制指标与安全性、有效性的关联。

2.1 药材与饮片

核心要求：根据CQA研究结果，建立药材、饮片的质量标准。

深度解读：

· 源头控制：药材、饮片是中药提取物药效物质基础的来源，其批间质量差异是导致中药提取物质量波动的根本原因；

· 内控标准：需建立远高于市场流通标准的药材内控标准，对关键指标成分进行含量测定并规定合理的含量范围（上限与下限）；

· 资源可持续性：对于野生药材，需开展资源评估，确保可持续利用。

2.2 生产过程控制

核心要求：以CQA为控制指标，加强生产工艺等全过程质量控制。

深度解读：

· 关键工艺参数（CPPs）的确定：需研究并确定提取、纯化、浓缩、干燥等各单元操作的关键工艺参数；

· 中间体控制：需明确中间体（如浸膏、干膏粉）的得率/得量、指标成分含量/转移率等重要工艺指标；

· 商业规模工艺验证：上市前需在商业规模生产线上完成至少连续3批成功的工艺验证。

2.3 质量标准

核心要求：根据CQA研究结果，建立中药提取物等的质量标准，关注质量控制指标与安全性、有效性的关联。

深度解读：

· 多维度质量标准：应建立包括定性鉴别（指纹/特征图谱）、含量测定（大类成分和主要成分）、检查项（水分、炽灼残渣、重金属、农残、微生物限度等）在内的多维度质量标准；

· 对照提取物的应用：鼓励研制和使用对照提取物作为标准物质；

· 质量标准的动态完善：应结合科学技术的发展，不断完善质量标准的内容。

3 稳定性研究

核心要求：研究工作应当参考《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则。

深度解读：

· 研究目的：确定提取物及其制剂的包装、贮藏条件和有效期；

· 研究内容：应包括影响因素试验（1批，揭示固有稳定性）、加速试验（3批，预测长期稳定性）和长期试验（3批，确定有效期）；

· 重点关注的成分：对挥发性、热敏性、易氧化水解等不稳定成分应重点关注。