变更生产工艺

一、变更生产工艺

1、变更情形

生产工艺变更涉及工艺路线、方法、参数等变更，可能出现在前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等各个环节。生产工艺变更一般不应引起药用物质基础的明显改变。

基本要求：

（1）充分了解变更原因

持有人应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有全面和准确的了解，应当清楚变更的原因、变更的程度。

（2）开展系统研究

应以“质量源于设计”（QBD）的思路和理念开展生产工艺变更研究。中药生产工艺变更研究可以根据产品特点采用合适的质控方法，如指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查等，进行样品质量的对比研究，以尽可能通过检验反映变更前后产品质量的一致性。

（3）关注设备与工艺的关系

生产工艺与生产设备密切相关。生产设备的选择应符合生产工艺的要求，充分考虑生产设备工作原理、设备的适用性。

（4）采用合适的检测方法

研究内容一般包括但不限于出膏率（干膏率）、浸出物、指纹图谱（特征图谱）以及多种成份含量的比较。

2、变更分类

（一）重大变更

此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。主要包括：

（1）工艺路线改变：药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；

（2）工艺方法改变：纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；

（3）工艺参数改变：醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等；

（4）含大毒/剧毒药味或现代研究发现有严重毒性药味的制剂，生产工艺变更内容涉及上述毒性药味的，应按照重大变更进行研究。

（二）中等变更

工艺参数改变但对药用物质基础影响不大。包括但不限于以下情形：

（1）变更浸膏干燥方法，经研究验证对活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的，属中等变更；

（2）变更口服固体制剂成型工艺中干燥方法，对制剂质量不产生影响的情形；

（3）变更普通口服固体制剂成型过程原辅料加入顺序；

（4）饮片粉末增加高温瞬时灭菌、压差灭菌等方法，对其活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的；

（5）变更饮片粉末灭菌方法，对其活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的；

（6）变更普通口服中药复方或单方固体制剂的制粒方式，对制剂质量不产生影响的。

（三）微小变更

增加新的生产过程控制方法，以更好地控制药品生产和保证药品质量；工艺参数微调，不影响药用物质基础。

3、研究内容

研究内容一般包括但不限于：出膏率（干膏率）、浸出物、指纹图谱（特征图谱）以及多种成份含量的比较。持有人应全面评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

具体研究项目包括：

采用浸膏/干膏得率、浸出物、特征/指纹图谱、多指标成分含量等多种评价指标开展变更前后物质基础的质量对比研究。

（1）变更前处理工艺

（2）变更提取工艺

（3）变更分离纯化工艺

（4）变更浓缩、干燥工艺

含挥发油品种干燥工艺变更的特别关注：挥发油易挥发损失，变更干燥工艺时应特别关注干燥温度、时间对挥发油含量的影响，必要时可采用包含技术保护挥发油。

（5）变更制剂成型工艺